Tin không vui: Nhiều loại thuốc chống HIV, tác nhân gây ra AIDS hiện vẫn còn hạn chế do chưa diệt được tận gốc HIV lẩn tránh sâu trong tế bào của cơ thể người bệnh. Tin vui: Các nhà khoa học đã tìm ra cơ chế lẩn tránh này của HIV, từ đó hy vọng sẽ nghiên cứu thành công nhiều loại thuốc mới để trị “tiệt căn” đại dịch này của thế kỷ.
Từ AZT đến HAART: Chỉ mới diệt... một ít HIV
Theo các nhà khoa học, sở dĩ đến giờ con người vẫn chưa khuất phục được hoàn toàn virus HIV là do chưa có hệ thống "tình báo" hoàn hảo. Con người vẫn chưa biết rõ HIV biến đổi, cư xử, hành động ra sao... Vũ khí đầu tiên được tạo ra chống lại HIV được công bố vào năm 1986, với sự phát triển của công nghệ kháng sinh chống retrovirus và sự ra đời một loại thuốc mang tên Anti-retroviral Drug Zidovudine, gọi là AZT.
Khi được đưa vào tế bào, AZT sẽ thay thế nucleoside thymidine, ngăn chặn được sự tổng hợp các thông tin di truyền ở cả bốn giai đoạn tấn công của HIV vào tế bào: RNA phiên mã ngược ® DNA virus ® Chèn vào DNA tế bào ® mRNA virus ® protein virus ® virus. Nhờ vậy, thông tin di truyền của virus không được tổng hợp và AZT ngăn chặn HIV phát tán trong cơ thể. Tuy nhiên, AZT cũng... phá huỷ cả tế bào.
Cơ chế kháng thuốc của HIV?
Khi virus xâm nhập vào cơ thể, bộ gien virus sẽ chèn vào DNA tế bào vật chủ qua một cơ chế gọi là phiên mã ngược, sử dụng men phiên mã ngược biến RNA virus thành DNA virus và chèn đoạn DNA virus đó vào DNA tế bào vật chủ. Trong một thời gian nào đó, chúng như hoàn toàn bất hoạt và có vẻ "biến mất" trong tế bào vật chủ, khiến chúng trở nên "không thể xác định" - nhất là trong trường hợp có sự xuất hiện của thuốc.
Tuy nhiên, trong tất cả thời gian còn lại, chúng đều hoạt động rất tích cực và DNA virus trong DNA vật chủ có tác dụng như một mạch khuôn mẫu, luôn sao mã thành mRNA virus. Chúng nhanh chóng sử dụng tối đa các nucleic acid có sẵn của tế bào để tổng hợp mRNA virus, giải mã thành các protein virus với số lượng rất lớn trong thời gian rất ngắn.
Ngày nay, các nhà khoa học đã tìm ra chìa khoá của sự bí ẩn trong cách hành động của virus HIV trong cơ thể: Chúng có thể "bật/tắt" bộ gien của chúng theo một cơ chế, dưới sự điều khiển của một gien trong bộ gien của chính virus.
Cơ chế này rất hiệu quả khi virus HIV tấn công được vào một tế bào lympho T CD4 đang "ngủ", có tên là tế bào ghi nhớ lympho T (memory T-cells). Các tế bào T này bất hoạt khi cơ thể không cần một sự đáp ứng miễn dịch (khi không có tác nhân gây bệnh xâm nhập) và chúng sẽ trở thành các tế bào T hoạt động khi có đáp ứng miễn dịch.
Chính sự khác biệt giữa các gien được bật/tắt trong tế bào T hoạt động và bất hoạt mà HIV có thể bật/tắt gien điều khiển của nó, khiến nó có thể "ngủ đông" trong một tế bào T ngủ để tránh sự phát hiện của thuốc; hoặc thức dậy và nhanh chóng chiếm ưu thế bằng cơ chế tự nhân đôi và sinh sản cấp kỳ của HIV trong tế bào T hoạt động. Nhờ vậy, chúng tránh được sự "đối đầu" trực diện với các phân tử thuốc mạnh mẽ…
Đầu những năm 1990, một loại thuốc khác được cho ra đời, có tên là protease inhibitor hay chất ức chế protease. Đến giữa những năm 1990, việc sử dụng các kết hợp thuốc trở nên quen thuộc, có tên là HAART (Highly Active Anti-Retroviral Therapy - liệu pháp kháng retrovirus cực mạnh), nhờ vậy đã làm giảm mạnh số bệnh nhân chết vì AIDS ở các nước phương Tây. Tuy HAART có khả năng đẩy số lượng virus trong máu bệnh nhân đến con số "không thể xác định", song các nhà khoa học biết rằng vẫn tiềm ẩn đâu đó số virus "không thể xác định" với số lượng đủ lớn để có thể giúp chúng làm cuộc phản công!
Năm 1997, một nhóm nhà nghiên cứu dẫn đầu bởi giáo sư David Ho tại Trung tâm Nghiên cứu AIDS Aaron Diamond ở New York (Mỹ) đã có một tuyên bố rất ấn tượng: "Nếu có bệnh nhân được kê đơn HAART trong một thời gian đủ dài vói một sự kết hợp hợp lý các loại thuốc mạnh nhất thì có thể chữa lành bệnh nhân đó khỏi AIDS".
Một tháng trước đó, giáo sư David Ho đã được phong là “nhân vật trong năm 1997” của tạp chí Times vì thành tựu trong việc phát triển HAART. Bài viết của ông trên tạp chí Nature cũng gây sự chú ý của cả thế giới (số 387, trang 188, Nature). Bài viết chỉ rõ rằng: Cho dù không có một loại thuốc nào có thể xâm nhập vào tế bào T bất hoạt hoặc tìm diệt HIV trong các tế bào T bất hoạt thì vẫn có một vũ khí khác: Thời gian! Với giả định rằng hàng rào HAART có thể ngăn chặn sự sinh sản của HIV ở các tế bào khác, giáo sư Ho đã ước tính một khoảng thời gian cần và đủ để chờ các tế bào T bất hoạt bị lão hoá và chết… cùng với HIV! Đáng chú ý hơn cả là thời gian biểu mà giáo sư Ho đưa ra: "Bệnh nhân chỉ mất khoảng hai - ba năm".
Tuy vậy, niềm vui đó chỉ tồn tại chưa đến một năm. Bởi vì nhiều kết quả nghiên cứu khác đã chỉ ra những sai sót trong bài báo của giáo sư Ho. Một số bệnh nhân được ghi nhận là sử dụng HAART trong hơn ba năm, số lượng virus HIV trong máu giảm xuống 0 và họ dừng sử dụng thuốc trong sự hân hoan. Nhưng một năm sau bài báo của David Ho, họ đã báo rằng số lượng HIV lại tăng lên rất nhanh và chúng mạnh hơn bao giờ hết, nhất là hầu hết các loại thuốc sử dụng trong "cocktail" HAART mà họ uống trước đây đều bị kháng!
Điều này thật kinh khủng với bệnh nhân. HIV dường như "bất tử" và mạnh hơn theo thời gian?
Truy tìm sự lẩn trốn của HIV
Trong khi đó, giáo sư Roger Pomerantz, ĐH Thomas Jefferson, Philadelphia, Pennsylvania lại tin vào khả năng chữa trị HIV nhưng theo một phương pháp mới, không đi theo những lối mòn trước kia.
Theo ông Pomerantz, virus có thể tồn tại tốt hơn trong những tế bào ghi nhớ lympho T. Thêm vào đó, những nhận định trước kia về khả năng HAART có thể đánh bật hoàn toàn sự sinh sản của HIV trong các tế bào T chuẩn (các tế bào T hoạt động) là không chính xác. Khi bệnh nhân bắt đầu tiếp nhận HAART, số lượng HIV trong máu đã giảm từ trăm ngàn đơn vị trong 1ml máu xuống con số giới hạn của khả năng phát hiện được, ở khoảng 1-50 đơn vị trong 1ml máu (nhiều người tin rằng con số đó là quá ít để HIV có thể làm được gì). Thế nhưng vào năm 1999, giáo sư Pomerantz đã chỉ ra điều đó là sai, bởi không có gì là quá ít với HIV, trừ khi bạn không nhiễm HIV. Nếu bạn dùng những công cụ dò tìm mạnh hơn và lấy mẫu ở nhiều khu vực trên cơ thể người hơn, bạn có thể tìm thấy được HIV và chúng vẫn hoạt động "rất tích cực". Ông và nhóm nghiên cứu đã lập số liệu trên 22 bệnh nhân sử dụng HAART trong thời gian dài: Số lượng HIV được tìm thấy trong họ vẫn có con số trung bình ở khoảng 17 đơn vị/ml, đủ nhỏ để những xét nghiệm HIV bình thường cho kết quả âm tính, nhưng đủ lớn để giết chết họ!
Ông đã chứng tỏ được rằng "có một cơ chế tự nhân đôi bí ẩn" của HIV trong các tế bào T, khiến HAART không thể tấn công tế bào đó. Cơ chế đó khiến HIV trở nên "tàng hình" và duy trì ở số lượng "đủ để tồn tại" trong khi HAART không thể tấn công vào kẻ thù vô hình hoặc quá ít… Nhưng để có thể duy trì xu hướng "cân bằng", HAART luôn cần "tiếp viện" vì chỉ một sự suy giảm số lượng HAART cũng đủ để tạo ra một cuộc phản công không thể khắc phục. Thế nhưng ngay cả với phương pháp trị liệu mạnh nhất, virus cũng có thể tồn tại và duy trì nòi giống của chúng trong cơ thể bệnh nhân, tạo ra một số lượng lớn "dự trữ" trong một vài tế bào ghi nhớ T bất hoạt, đột biến để trở thành những dòng virus kháng thuốc và tiếp tục hủy hoại hệ miễn dịch.
Vậy virus ở đâu ra sau một thời gian không thể được phát hiện? Nguồn sống quan trọng của virus chính là các tế bào miễn dịch trong máu. Các thuốc kháng antivirus đều sử dụng nguyên lý kích hoạt bằng enzyme của chính tế bào đó. Và các tế bào T đang hoạt động (đang có sự tự nhân đôi DNA và tổng hợp protein xảy ra liên tục trong tế bào) là nơi lý tưởng để các loại thuốc có thể tiến hành "khám xét". Tuy vậy, tế bào lympho T CD4 có khả năng đi vào trạng thái nghỉ, khi cơ thể không cần đáp ứng miễn dịch chẳng hạn. Chúng không cần nhân đôi và sự nhân đôi dẫn đến khả năng xâm nhập của thuốc vào tế bào nên một khi virus đã ở trong một tế bào T bất hoạt, chúng sẽ cũng tạm thời bất hoạt hay hoạt động rất ít, tránh để tế bào thức giấc và tránh được "con mắt" dò xét của các loại thuốc kháng antivirus mà "bà con" của chúng đã phải bị "tiêu diệt" trong các tế bào hoạt động cao.
Một nghiên cứu khác do George Pavlakis tại Học viện Y học quốc gia ở Bethesda, Maryland, Mỹ, lại chỉ ra một hướng khác về khả năng lẩn trốn của virus HIV. Nghiên cứu của ông đã chỉ ra rằng ngay cả tế bào đang hoạt động tích cực nhất cũng vô tình tiếp tay "che giấu" virus HIV. Ông tập trung vào một loại glycoprotein, đặt tên là P-GlycoProtein, hay PGP. Đây là một loại protein màng tế bào. Nhiệm vụ của nó là giúp tế bào T có thể "miễn dịch" với các chất độc do vi khuẩn tiết ra trong lúc tiêu diệt vi khuẩn, virus. Nhưng thật không may, trong các tế bào T hoạt động, PGP lại có tác dụng đào thải các loại thuốc kháng antivirus, nhất là các loại có hoạt tính ức chế protease (protease inhibitor) vì PGP xem chúng là các chất độc xâm nhập vào tế bào.
Các nghiên cứu trước nói rằng số lượng PGP trong các tế bào có khả năng "bao che" HIV là rất thấp, nhưng nghiên cứu của Pavlakis đã chỉ ra rằng đó là một nhận định cực kỳ sai lầm. Nhóm nghiên cứu của ông đã có kết luận: Ngay cả với các tế bào đang nhiễm HIV cũng có sự khác biệt về số lượng PGP, một số lượng đủ các kênh PGP khiến tế bào "miễn nhiễm" với protease inhibitor mà phần nhiều trong số chúng lại là thành phần chính của các loại thuốc kháng retrovirus. Do đó, virus HIV tha hồ tung hoành trong những tế bào này. Và "thánh địa" của chúng là các tế bào gan, khi số lượng PGP của các tế bào gan luôn rất lớn để giúp chúng "miễn nhiễm" với số lượng lớn chất độc trong gan.
Tóm lại, những kết quả trên đã chấm dứt các nghiên cứu trước đó về khả năng đẩy lùi HIV về 0 của HAART tiêu chuẩn mới nhất. Tuy nhiên, các nghiên cứu này cũng mở ra một hướng đi mới cho việc tiêu diệt HIV từng nơi một, từng tế bào một dựa trên những cái đã có sẵn. Thay vì xoá bỏ tất cả những gì sai trước kia mà làm lại từ đầu, chúng ta có thể sử dụng lại và tạo ra các loại thuốc khác retrovirus hiệu quả hơn, tinh vi và chuyên biệt hơn. Các công ty dược hiện đang tập trung cho một lớp HAART mới có khả năng xâm nhập vào tế bào dễ dàng hơn mà lại ít bị đào thải hơn, cần ít sự kích hoạt hơn và tấn công vào nhiều giai đoạn trong vòng đời của virus hơn - ngay cả ngăn chặn khả năng bám của virus vào tế bào (giai đoạn đầu), hoặc ngăn chặn chúng phá hủy màng tế bào (giai đoạn cuối).
Những loại thuốc mới?
Fuzeon, dòng thuốc kháng retrovirus mới.
Năm 2003, Hãng dược phẩm Roche (Pháp) đã cho ra đời một dòng thuốc kháng retrovirus mới có tên là chất ức chế xâm nhập: entry inhibitors, tên thương mại là Fuzeon. Những đơn vị thuốc này sẽ hoạt động ngay trên bề mặt tế bào để ngăn cản không cho HIV bám được vào tế bào, nhờ đó ngăn cản sự khuếch tán của HIV trong cơ thể và các tế bào lành lặn sẽ được "miễn dịch". Điều này giúp hạn chế số lượng HIV gia tăng trong cơ thể.
Fuzeon cũng đã tránh được khó khăn của các loại thuốc khác là không thể được kích hoạt vì thiếu enzyme (ở tế bào bất hoạt) cũng như tránh tình trạng bị đào thải vì các PGP (ở tế bào hoạt động). Fuzeon có thể đảm bảo sẽ không có nơi trú ngụ mới cho HIV khi các tế bào lành lặn ở trạng thái ngủ sẽ không còn bị đe doạ bởi HIV (chúng ta sẽ bàn sau đối với các tế bào đã bị nhiễm). David Ho cũng tuyên bố ông sẽ tiến hành một số bước thử nghiệm để có thể kết hợp Fuzeon vào trong "thực đơn" HAART hiện hành.
Vấn đề hạn chế mà Fuzeon đặt ra là: Liệu sẽ là bao lâu, khi HIV luôn có khả năng đột biến rất cao? Và liệu trong thời gian Fuzeon còn hiệu lực trong cơ thể để bảo vệ các tế bào chưa bị nhiễm, các loại thuốc khác đã có khả năng quét sạch HIV chưa? Câu trả lời là chưa, hoặc vẫn là không biết! Mặc dù vậy, Fuzeon đã tạo ra niềm hy vọng mới trong việc giới hạn phạm vi nhiễm HIV chỉ còn trong các tế bào đã bị nhiễm, và nhờ vậy cũng giúp tăng xác suất tìm được HIV.
George Pavlakis cũng đang tiến hành một biện pháp độc lập khác trong việc loại bỏ hoặc vô hiệu hoá tác động của các PGP trên các protease inhibitors trong thuốc. Ông tiến hành nghiên cứu trên một loại thuốc mang tên protease inhibitor ritonavir. Thuốc này dùng để kích thích hoạt động của các loại protease inhibitor khác song cũng có khả năng bám vào các PGP, bịt các kênh PGP và nhờ đó giảm tần suất đào thải thuốc trong các tế bào, đặc biệt là tế bào gan. Điều này cũng nói lên rằng việc sử dụng ritovanir kết hợp với các loại thuốc khác sẽ giúp tế bào "giữ" thuốc được lâu hơn, đặc biệt là những tế bào miễn dịch có quá nhiều kênh PGP. Mặt khác, chúng ta cũng loại trừ được một trở ngại nữa của HAART là tiêu diệt HIV ngay trên "chiến địa", không sợ chúng được bao che bởi các tế bào.
Các thử nghiệm mới đang được tiến hành. Liệu có thành công hay không, chúng ta chưa biết. Dù sao, các bước tiến này vẫn cho chúng ta một hy vọng mới...
Truy lùng HIV trong cơ thể: Cuộc chiến vẫn tiếp tục
Tuy vậy, đâu đó vẫn tiềm ẩn những thử thách và đầy những khó khăn. Đâu đó trong cơ thể, HIV vẫn có thể lẩn tránh bên ngoài hệ miễn dịch trong máu!
Nơi đầu tiên chúng ta tìm đến là hệ miễn dịch của não. Các tế bào miễn dịch não và các tế bào dinh dưỡng ở não là nơi chúng ta nghĩ đến đầu tiên vì lớp hàng rào mạch máu não khiến chúng trở nên một khu vực ngoại biên "không thể đến được" đối với rất nhiều loại thuốc kháng retrovirus. Đây cũng là một cơ chế bảo vệ vì, đối với cơ thể, thuốc kháng retrovirus có thành phần là một chất khá độc hại đối với não. Do đó, các bệnh nhân bị nhiễm HIV giai đoạn cuối, dù có được điều trị bằng HAART và nếu có thể sống sót thì vẫn sẽ bị hội chứng mất trí liên quan đến HIV. Ngay cả đối với bệnh nhân được điều trị HAART ngay từ đầu và số lượng HIV trong máu rất thấp nhưng khi HIV lên đến não, chúng sẽ phát triễn rất nhanh và đây trở thành "thánh địa" mới cho HIV trốn tránh các cuộc truy quét của những thành phần thuốc cực mạnh.
Đến nay, virus HIV vẫn là "Đông-Tây-Nam-Bắc-Phương-Bất-Bại"?
Các nhà khoa học đã bắt đầu nghiên cứu về điều này, và khả năng tạo ra một loại thuốc vô hại đối với não song có khả năng đi xuyên qua hàng rào mạch máu não là một thực tế chứ không còn là sự viễn vông. Sự thật là đã có rất nhiều thành công, từng bước một trong việc gia tăng khả năng tồn tại của thuốc trong não, cùng khả năng tránh được tương tác thuốc nếu kết hợp với "thực đơn" HAART hiện tại. Thành quả mới nhất chính là khả năng đưa các phân tử thuốc vào một phân tử bao bọc hình cầu có tên liposome. Liposome sẽ bám vào các phân tử immunoglobin, thành phần chính của kháng thể, của các tế bào niêm mạc mạch máu não, nhờ vậy có thể giúp đưa thuốc từng bước một đi qua lớp màng máu não (theo tạp chí New Scientist, ra ngày 22/3/2003, trang 16).
Một phương pháp khác đầy hứa hẹn mà các nhà khoa học đang dần nắm được chính là tìm hiểu được cơ chế kháng độc của não qua hàng rào mạch máu não. Cơ chế đó dựa vào các PGP như đã nói ở trên. Các PGP có khả năng tống khứ các chất tế bào cho là độc hại, song hầu như các loại kháng sinh chống retrovirus đều bị cho là độc hại đối với tế bào. Do đó, việc sử dụng kết hợp ritonavir cùng với một loại protease inhibitor đang được giáo sư Pavlakis khảo sát có thể là một phương pháp mới để chống lại sự sinh sản của HIV trong não, cũng như trong các tế bào miễn dịch của máu có chứa nhiều PGP, như trong gan đã nêu ở phần trên.
"Dây đàn đang được chỉnh âm, chúng ta dần tiến tới một liều hỗn hợp tốt nhất để có thể tấn công vào não - "thánh địa" của HIV!" - giáo sư Pavlakis nói.
Một "thiên đường" thứ hai của HIV là bộ phận và đường sinh dục nam. Một số khảo sát trên bệnh nhân nhiễm HIV đã chỉ rõ rằng có một số lượng lớn HIV trong tinh dịch của người nhiễm HIV, cho dù người đó sử dụng HAART rất thường xuyên và số lượng HIV trong máu là rất thấp (mức độ không thể đo được). Tuy nhiên, vị trí của tế bào nào bị nhiễm HIV trong đường sinh dục nam còn là một ẩn số. Trong mấy năm gần đây, một nhóm nghiên cứu do giáo sư Angela Kashuba (ĐH North Carolina ở Chapel Hill) dẫn đầu đang tiến hành nghiên cứu một loại kháng sinh chống retrovirus mới có thể xâm nhập vào các tế bào sinh dục và các tế bào trên đường sinh dục, có thể làm giảm nồng độ HIV trong tinh dịch của người nam.
Trường Sơn
(Theo Tạp chí New Scientist, sách Bioscience, NXB The University of Auckland)
|
Reply With Quote
Posting Permissions
